EU-PACT: Een Europese studie naar het effect van erfelijke
factoren bij de behandeling met cumarinederivaten.
Cumarinederivaten zijn veel voorgeschreven antistollingsmiddelen.
In Europa worden drie cumarinederivaten voorgeschreven, namelijk
warfarine, acenocoumarol en fenprocoumon. Recentelijk is
aangetoond dat genetische factoren de dosering die een patiënt
nodig heeft van deze cumarinederivaten beïnvloeden.
De EU-PACT (European Pharmacogenetics of Anticoagulation Therapy)
studie is opgezet om te onderzoeken of het vooraf bepalen van uw
deze genetisch factoren een verbetering (betere effectiviteit en
minder kans op bijwerkingen) oplevert bij de behandeling met
cumarinederivaten.
Achtergrond en doel van de studie
Cumarinederivaten zijn orale antistollingsmiddelen. In de
volksmond worden deze middelen ook wel “bloedverdunners”
genoemd. Deze geneesmiddelen worden onder andere gebruikt bij de
behandeling van patiënten met bloedpropjes in de bloedvaten
(trombose) en van patiënten met atrium fibrilleren (snel
en onregelmatig samentrekken van de boezems van het hart).
Het bloed mag niet te dik maar ook zeker niet te dun worden. Dit
in verband met het optreden van bijwerkingen, zoals de vorming
van bloedpropjes (te dik) en het optreden van bloedingen (te
dun). Daarom is het van belang dat de dikte van het bloed binnen
bepaalde grenzen blijft. De dikte van het bloed wordt gemeten
aan de hand van de International Normalized Ratio (INR). De
dosering wordt in de huidige praktijk bepaald op basis van de
INR. De dosering verschilt per patiënt. Deze verschillen worden
veroorzaakt door factoren zoals genetische verschillen,
leeftijd, geslacht, gewicht, lengte, dieet en het gebruik van
overige medicatie.
Het doel van de EU-PACT studie is om te onderzoeken of het
vooraf bepalen van genetische factoren, die van belang zijn bij
de bloedstolling, een verbetering oplevert voor de
antistollingsbehandeling. Aan dit onderzoek zullen bijna 3000
cumarinederivaat gebruikers deelnemen. Deze deelnemers zijn
afkomstig uit 7 Europese landen en gebruiken één van de drie
cumarinederivaten. De studie zal ongeveer 2 jaar lopen,
deelnemers worden 3 maanden gevolgd.
-----------------------------------------------------------------
» Trombose: Als er sprake is van een samenklontering van
het bloed, dan spreken we van bloedstolling. Bloedstolling kan
bloedverlies bij verwondingen beperken. Er wordt een
bloedstolsel gevormd die de wond afsluit en het bloeden stelpt.
Hierbij is sprake van een gewenste bloedstolling.
In sommige gevallen kan er ongewenste stolling van het bloed
optreden. Dit is het geval bij personen met trombose. Bij
trombose wordt er een bloedstolsel gevormd in de bloedvaten
zonder dat er sprake is van een wond. Dit stolsel kan zich
vastzetten aan de wand van een bloedvat waardoor de bloedstroom
beperkt wordt. Trombose treedt voornamelijk op in de benen, maar
kan ook op andere plekken voorkomen, zoals in de armen, hersenen
of buik.
» Atrium fibrilleren: Het hart bestaat uit vier holtes,
die onderverdeeld kunnen worden in 2 boezems en 2 kamers. De
bovenste holtes noemen we boezems, ook wel atria, en de onderste
holtes de kamers. Wanneer iemand last heeft van atrium
fibrilleren is er sprake van een snelle en onregelmatige
samentrekking van de hartboezems. Het bloed in het hart kan dan
wat trager gaan stromen, waardoor de kans op het ontstaan van
een bloedstolsel wordt verhoogd. Deze vorming van een
bloedstolsel noemen we een trombus. De ongewenste bloedstolsels
kunnen loskomen van de vaatwand en door het bloed vervoerd
worden naar kleinere bloedvaten waar ze vastlopen. Hierdoor
worden de kleinere bloedvaten afgesloten. Een losgeraakt
bloedstolsel wordt een embolus genoemd. Doordat een embolus
kleinere bloedvaten kan afsluiten kan de bloedtoevoer naar
organen en weefsels verhinderd worden wat kan leiden tot schade.
» Cumarinderivaten: Om stollingsfactoren in het lichaam
te kunnen vormen heeft de lever vitamine K nodig.
Cumarinederivaten zorgen ervoor dat de stollingsfactoren niet
meer gevormd worden, door de vorming van vitamine K te remmen.
In Nederland zijn twee oraal in te nemen cumarinederivaten
geregistreerd, namelijk acenocoumarol en fenprocoumon. De
cumarinederivaten hebben dezelfde werking, ze verstoren namelijk
allemaal de aanmaak van stollingsfactoren.
» Bloedstolling: De bloedstolling is een zeer complex
proces waarbij voornamelijk de bloedplaatjes en bepaalde
eiwitten in het bloed, genaamd stollingsfactoren betrokken zijn.
Als de bloedstolling niet goed werkt, dan wordt het bloed te dun
en krijgt men gemakkelijker bloedingen. Bij een overmatige
bloedstolling krijgt men ongewenste samenklontering van het
bloed. Hierdoor neemt de kans op trombose en longembolie toe.
b Wanneer de dosering van cumarinederivaten te hoog is bestaat
het risico dat het bloed te dun wordt. Het ‘dunner’ worden van
het bloed wil zeggen dat het risico op het ontstaan van
bloedingen toe zal nemen. Om dit te voorkomen is het van belang
dat de dikte van het bloed regelmatig gecontroleerd wordt. Deze
controle wordt uitgevoerd door de trombosedienst. De
trombosedienst controleert dit aan de hand van een INR meting.
Hoe dunner het bloed is, hoe langer het duurt voordat het bloed
stolt, des te hoger is de INR waarde. Patiënten die geen
bloedverdunners gebruiken hebben een INR waarde van 1.0. Bij
patiënten met atrium fibrilleren wordt meestal geprobeerd om een
INR waarde tussen de 2.0 en 3.5 te krijgen. Wanneer de INR
waarde hierboven komt, wordt het bloed te dun en neemt het
risico op bloedingen toe en wordt de dosis naar beneden
bijgesteld.
De INR waarde kan veranderen door bijvoorbeeld koorts, diarree,
stress of grote zorgen, een emotionele gebeurtenis, het gebruik
van een nieuw medicijn of een verandering in de mate van alcohol
gebruik. Daarom is een regelmatige controle van de INR waarde
van het bloed belangrijk.
-----------------------------------------------------------------
Waarom u uitgenodigd bent
We hebben u gevraagd deel te nemen aan deze studie omdat u
voldoet aan de ingangseisen. U zult namelijk binnenkort gaan
starten met de behandeling met een van de cumarinederivaten (warfarine,
fenprocoumon of acenocoumarol). Verder heeft u een leeftijd van
boven de 18 jaar en uw INR bevindt zich in het juiste
streefgebied.
De opzet van de studie
Deze studie zal twee verschillende manieren van doseren met
elkaar gaan vergelijken. Er zal een interventiegroep en een
controlegroep gevormd worden. Een interventie groep is een groep
waarbij een wijziging in de behandelmethode door de onderzoeker
heeft plaatsgevonden. De interventiegroep zal gedoseerd worden
op basis van genotype, klinische informatie en laatste INR
meting. De dosering van de controlegroep zal alleen worden
vastgesteld op basis van klinische informatie en laatste INR
meting. Zo kan gekeken worden of het vooraf bepalen van het
genotype voordelen oplevert voor de antistollingsbehandeling.
Als u besluit om deel te nemen aan de studie zult u niet te
horen krijgen in welke groep u wordt ingedeeld (wel of niet
gedoseerd aan de hand van uw genetische variant). Dit is
belangrijk om te voorkomen dat de uitkomst van de studie niet
wordt beïnvloed. Wanneer u zult deelnemen aan de studie, dan
wordt u gedurende 3 maanden gedoseerd aan de hand van
doseerschema’s die voor deze studie zijn ontwikkeld. Tijdens de
studie zullen er tevens verschillende gegevens verzameld worden
aan de hand van vragenlijsten, uw medische gegevens en
bloedmonsters.
-----------------------------------------------------------------
» Het genotype: DNA is een verzameling van erfelijk
materiaal. Dit erfelijk materiaal noemt men genen. Genen coderen
voor de aanmaak van eiwitten in het lichaam.
Cytochroom P450 (afgekort tot CYP) is een verzamelnaam voor
enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van lichaamsvreemde
stoffen. Onder deze lichaamsvreemde stoffen vallen
geneesmiddelen, zoals cumarinederivaten. In het menselijk
lichaam bevindt zich een stukje erfelijk materiaal (gen) CYP2C9
wat codeert voor enzym CYP2C9. CYP2C9 is een enzym van het
cytochroom P450 systeem dat betrokken is bij de afbraak van de
cumarinederivaten.
Het gen dat codeert voor de aanmaak van CYP2C9 komt in
verschillende vormen voor, onder andere CYP2C9*1, CYP2C9*2 en
CYP2C9*3. Mensen met de CYP2C9*2 en CYP2C9*3 variant zijn minder
snel in staat om cumarinederivaten af te breken. Als gevolg van
deze verminderde afbraak wordt de werkingsduur van de
cumarinederivaten verlengd. Als dit het geval is moet de
dosering worden verlaagd om het risico van bloedingen te
verminderen.
» Vitamine K is een essentiële factor voor de vorming van
stollingsfactoren in het lichaam. Om deze werking uit te voeren
dient vitamine K in het lichaam allereerst omgezet te worden in
zijn actieve vorm. Dit wordt bereikt met behulp van een enzym
VKORC1 (vitamine K epoxide reductase complex 1).
Cumarinederivaten remmen het enzym VKORC1 en zorgen op deze
manier voor minder actieve stollingsfactoren. Variaties in
VKORC1 leiden tot een verminderde antistolling. De gegeven dosis
van cumarinederivaten moet dan worden verlaagd.
Kortom, de dosering die iemand nodig heeft voor een optimale
bloedstolling verschilt per persoon. De verwachting is dat de
dosering beter vastgesteld kan worden als bekend is welke
genetische variant een patiënt heeft. Uw genotype wordt bepaald
aan de hand van genomen bloedmonsters, waaruit we binnen 100
minuten uw genotype kunnen vaststellen.
-----------------------------------------------------------------
Wat de studie voor u zal betekenen
Deelname aan de studie zal 3 maanden duren. Bij aanvang van de
studie zullen er extra bloedmonsters worden afgenomen om uw
genotype en INR te bepalen. Ook zullen aanvullende bloedbepaling
plaatsvinden zoals een hemoglobine en creatinine bepaling. Uw
bloedmonsters zullen tevens worden opgeslagen in biobanken. De
monsters uit de biobanken kunnen later in de studie gebruikt
worden voor verdere genetische analyse.
U zult gevraagd worden een aantal vragenlijsten in te vullen
zodat we informatie over onder andere uw leeftijd, geslacht,
lengte, gewicht en uw overige medicatie verkrijgen.
Ook zullen we uw toestemming vragen om uw medische geschiedenis
op te vragen bij huisarts en apotheek zodat de informatie die
van belang is voor deze studie verzameld en gecontroleerd kan
worden. Net zoals bij de reguliere antistollingsbehandeling zal
uw INR gecontroleerd worden op van tevoren vastgestelde data.
Het is belangrijk dat u op deze afspraken aanwezig bent. Tijdens
deze afspraken zult u een aantal vragenlijsten invullen. Dit zal
ongeveer 15 minuten duren. Tijdens uw laatste afspraak zullen er
nogmaals een aantal extra bloedmonsters worden afgenomen.
Na afloop van de studie zullen uw gegevens geanonimiseerd
worden. Omdat dit een internationale studie betreft zullen uw
anonieme gegevens voor verdere analyse tijdens en na de studie
ook overgedragen worden aan onderzoekers in andere landen.
Belasting van de studie
Gebruikers van antistollingsmiddelen komen regelmatig bij de
trombosedienst om hun bloed te laten controleren. Aan het begin
van de behandeling gebeurt dit 1 tot 2 keer per week totdat de
juiste dosering is gevonden. Ook daarna blijven regelmatige
controles noodzakelijk.
Als u besluit om deel te nemen aan de studie, dan zullen er in
een tijdsperiode van 3 maanden, 8 controles plaatsvinden. Vooraf
is al vastgesteld wanneer deze controles zullen plaatsvinden.
Indien nodig kan hier maximaal 3 dagen vanaf wordt geweken.
Indien medisch noodzakelijk, kunnen er naast de controles in de
studie extra controles gepland worden. Het aantal visites dat u
tijdens de studie aflegt aan de trombosedienst is niet afwijkend
van het aantal visites dat u af zou leggen indien u niet aan de
studie deel zou nemen.
Bij deelname aan de studie zult u gevraagd worden om in totaal
14 vragenlijsten (waarvan 6 verschillende) in te vullen. Deze
vragenlijsten dienen verspreid over 8 visites ingevuld te
worden. Ook zullen er bij uw eerste en laatste bezoek aan de
trombosedienst, een aantal bloedmonsters worden afgenomen voor
verdere analyse.
Risico’s van de studie
De manier waarop de dosering bepaald wordt is het belangrijkste
verschil tussen de behandeling die u zult krijgen als u meedoet
aan de studie en als u niet meedoet. Als u ervoor kiest om niet
mee te doen aan deze studie zal de dosering bepaald worden aan
de hand van informatie over uw laatst gemeten INR (mate van
antistolling), uw voorgaande doseringen en de ervaring van de
arts om tot een voor u optimale dosering te komen. Als u ervoor
kiest om wel aan deze studie deel te nemen, wordt uw dosering
bepaald aan de hand van een berekening op basis van uw leeftijd,
eventueel amiodaron (een geneesmiddel dat onder andere wordt
gebruikt bij atrium fibrilleren) gebruik, geslacht, ervaring van
de arts, lengte en gewicht, en indien u in de interventiegroep
geloot wordt ook uw genetische informatie.
Omdat uw INR, net zoals bij geen deelname aan de studie,
regelmatig gecontroleerd moet worden, verwachten wij dat u geen
groter risico loopt op een bloeding (bij een te hoge dosering)
of trombose (bij te lage dosering) dan bij de standaard zorg.
Mogelijke voordelen van de studie
Het is lastig om vooraf te bepalen of u door deelname aan de
studie persoonlijk voordeel zult ondervinden. Verwacht wordt dat
voor beide groepen de INR waarde binnen de nauwe therapeutische
grenzen wordt gehouden. Omdat deze manier van doseren nog niet
eerder is toegepast, is het moeilijk om dit met zekerheid te
kunnen zeggen. De verkregen studieresultaten kunnen in de
toekomst waardevol zijn voor gebruikers van cumarinederivaten.
Tussentijds bekend worden van onvoorziene informatie
Het verloop van de studie zal zo nauwkeurig mogelijk en volgens
plan verlopen. Echter is het mogelijk dat de situatie
tussentijds verandert. Dit is het geval bij een reactie van uw
lichaam of het beschikbaar komen van nieuwe informatie. In dit
geval zullen wij dit meteen met u bespreken. U mag dan zelf
beslissen of u verder wil gaan met de studie of tussentijds wil
stoppen. Mocht het voorkomen dat uw veiligheid en welzijn in
gevaar komen, dan zullen wij de studie onmiddelijk staken.
Na afloop van de studie
In principe doet u gedurende 3 maanden mee aan de studie. Als uw
arts bepaalt dat u na deze drie maanden nog steeds door moet
gaan met uw cumarinebehandeling, dan wordt deze behandeling op
de gebruikelijk wijze voortgezet. Vervolgens zal de
trombosedienst uw dosering en controle voortzetten.
Deelname aan de studie
Uw deelname aan de studie is geheel vrijwillig. Als u
toestemming geeft om mee te doen aan de studie, dan heeft u
altijd de vrijheid om op elk gewenst ogenblik terug te komen op
uw beslissing. Het opgeven van een reden voor uw terugtrekking
is niet nodig. Het wel of niet meedoen aan de studie zal geen
enkel gevolg hebben op uw behandeling door de trombosedienst.
Ook zal het niet van invloed zijn op uw verstandhouding met de
medewerkers van de trombosedienst.
Vertrouwelijkheid van de gegevens
Alle gegevens zullen vertrouwelijk behandeld worden. De gegevens
zullen in overeenstemming met de EU Data Protection Directive
(95/46/EU) en de Wet Bescherming Persoonsgegevens behandeld
worden. Niet-bevoegde buitenstaanders zullen geen toegang hebben
tot uw gegevens. De resultaten van de studie kunnen in een
wetenschappelijke publicatie gebruikt worden. Maar ook in deze
gevallen zullen de gegevens niet herleidbaar zijn tot u als
persoon. Als uw gegevens overgedragen zullen worden aan
wetenschappers in andere landen, dan zal uw identiteit ook
geheim blijven.
Informeren van uw huisarts
Als u besluit om mee te doen aan de studie dan zullen wij uw
huisarts hier schriftelijk van op de hoogte brengen. Dit doen
wij voor uw eigen veiligheid. U zult hiervoor toestemming moeten
geven op het ‘toestemmingsformulier’ dat u dient in te invullen.
Als u hier geen toestemming voor geeft, dan kunt u niet meedoen
aan de studie.
Verzekering
Voor iedereen die meedoet aan de studie is een verzekering
afgesloten. De verzekering dekt eventuele schade, als gevolg van
deelname aan de studie. Dit is mogelijk voor schade die
vastgesteld wordt tijdens de studie, of binnen vier jaar na het
einde van de studie. De schade moet ook binnen die vier jaar aan
de verzekeraar worden gemeld.
Medisch-ethische toetsingscommissie
De onafhankelijke toetsingscommissie CME Leiden ( www.ccmo-online.nl)
heeft dit onderzoek goedgekeurd.
Trombosedienst
De trombosedienst is verantwoordelijk voor het instellen,
controleren en begeleiden van poliklinische patiënten, die orale
antistollingsmiddelen gebruiken. Voor meer informatie over de
trombosedienst in De Haag of Amsterdam kun u terecht op de
volgende websites: www.trombosedienst-denhaag.nl (Den Haag en
omstreken) en www.atal-mdc.nl (Amsterdam).
|
